为什么狂犬病的致死率是99.99%而不是100%

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为什么狂犬病的致死率是99.99%而不是100%

2021-01-15

要理解这个问题，你需要对这个病有比较深入的了解。

关于这个病如何传播的，我之前有过几个回答，感兴趣的朋友可以去看一下（链接后附）。我们今天主要说一些之前比较少提及、但是非常重要的知识点。

一首先，为什么狂犬病的死亡率这么高？

99.99%也好100%也好，都意味着狂犬病一旦发病，几乎没有活下来的可能。如果说流感病毒（病死率0.01~0.1%）是青铜，新冠病毒（0.3%~1%）是黄金，埃博拉病毒（50%~90%）是钻石的话，狂犬病病毒就是王者了。

（然而在顶端还有一个国服最强的叫朊病毒，但这玩意是在太bug了，这里不展开说。）

但跟很多人预想的不同，实际上狂犬病病毒导致死亡的原因，我们至今都没有完全弄清楚。

在病毒学分类上，狂犬病病毒（Rabies virus, RABV）属于弹状病毒科-丽沙病毒属（这个比较拗口，但是很重要，我们下面会说）。

为啥叫弹状病毒？看图就知道了，狂犬病病毒这颗子弹大概长200nm左右

配图来源：知乎

狂犬病病毒的另外一种属性是嗜神经病毒，「嗜神经」三个字意味着，这个病毒几乎不入血。

狂犬病病毒在人体内的路径大概是这样的：

1. 进入人体后，首先进入肌细胞或者皮肤细胞，并在其中渡过潜伏期；

2. 通过肌细胞、皮肤细胞和神经细胞之间的乙酰胆碱受体进入神经细胞，沿神经细胞的轴突上行，它在周围神经上行的速度大概是每小时3mm；

3. 有周围神经，就有中枢神经，中枢神经系统（CNS）指的就是我们的脊髓和大脑。狂犬病病毒最终上行到脊髓，进而入脑。它只要进入中枢神经系统，一天之内就可以繁殖扩散至全脑，包括大脑、小脑、脑干等，然后再沿着周围神经进入唾液腺，这时候感染者（无论是人还是狗）的唾液中才含有病毒。

配图来源：知乎

进入唾液之后，狂犬病病毒就可以继续传播了。一种病毒如果只能杀死宿主而无法离开宿主的话，这种病毒注定是要消亡了的。

所以为什么狂犬病的潜伏期，有的人几个星期有的人几个月，其中一个因素就是伤口离中枢神经的距离，离得越远潜伏期越长。

说回狂犬病病毒是如何杀死人类的。狂犬病病毒有几个特性，决定着它就是为死亡而生的病毒。

一是免疫逃脱。这个问题其实相当复杂，大家了解大致概念就可以了。举个栗子，你感冒是因为有感冒病毒入侵，目前所有的感冒药（比如白加黑、泰诺啥的）只能缓解症状，真正消灭感冒病毒的是我们的免疫系统。而狂犬病病毒在从伤口到大脑的过程中，有一大堆方法逃避免疫系统的打击。

比如大家应该有听说过干扰素（IFN），干扰素是咱们身体产生用来对抗病毒感染的一种糖蛋白。而狂犬病病毒的M蛋白能够抑制NF-kB反应，阻断由IFN-β调节的先天免疫反应激活过程。

狂犬病病毒的免疫逃脱机制，转自病理柳叶刀 http://www.patholancet.com/Home/Index/content/id/987.html

配图来源：知乎

二是嗜神经特性，病毒本身并不入血，只在神经细胞中存在；而当它进入CNS后，由于血脑屏障（Blood Brain Barrier）的存在，很多抗病毒药物很难透过血脑屏障，无法杀死狂犬病病毒。我们通常认为CNS是免疫豁免的部位（最新的研究对这一块有争议），不像其他器官处于免疫系统的监视之下。当然并非所有进入CNS的病毒都无法被免疫系统清除，比如疱疹病毒也能进入CNS，但是仍然会被消灭掉。

简单来说，血脑屏障持续保护我们的大脑不受血液中有毒物质以及一些病原体的侵犯，但是在一些特殊病毒进入大脑后，血脑屏障反倒成了阻碍药物进入的门槛。

狂犬病病毒进入中枢神经系统后，造成的病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎。早期多侵犯灰质（神经元和神经胶质细胞），随后病毒快速播散导致进展性脑炎。脑干和边缘系统首先受累，之后累及基底节和丘脑。

大概有八成的患者会表现为狂躁型，两成会表现为麻痹型，整个发病过程持续约3~14天。这个过程是不可逆的，自身免疫系统及外来药物对其束手无策，而最终的结局就是——死亡。

二说完了狂犬病病毒超高病死率，我们再回到这个问题，为什么我们说99.99%和100%都是正确的？

那0.01%，其实指的是迄今为止得了狂犬病之后幸存下来的少数几个人。

在这里，我们要提一种试验性的狂犬病治疗方法，它叫做密尔沃基疗法（Milwaukee protocol）。

这个疗法简单来说，就是包括使用化学药物等各种手段，让患者进入诱导昏迷状态，并给予抗病毒药物治疗。你可以理解为一种休克疗法。

关于这个疗法的第一例案例，可以看下面这段话，我摘自维基百科。

2004年9月，15岁的美国威斯康辛州高中生吉斯（Jeanna Giese）在教堂捡到一只蝙蝠，她的左手食指不小心被咬了一小口，随后她只是用双氧水简单清理了一下伤口，并没有打狂犬病疫苗。

37天后，吉斯开始出现狂犬病早期症状，随后被确诊为狂犬病，密尔沃基市威斯康星儿童医院的威洛比医生（Rodney Willoughby, Jr.）的团队设计了一种实验性的疗法为她治疗。

密尔沃基疗法的理论基础是：大多数狂犬病人的死亡都是由暂时性大脑机能紊乱所导致的，而大脑本身只受到了很小的损伤，甚至根本没有损伤（注：这个理论并未获得医学界认可）。

因此治疗团队的目标是使吉斯进入诱导昏迷状态，保护她的身体机能免受大脑的损害，以期使她能存活较长的时间，从而让她的免疫系统可以有足够的时间来产生抗体对抗病毒。

吉斯先是被给以氯胺酮、咪达唑仑和苯巴比妥组成的复方药物以抑制大脑活动，并在等待她的免疫系统产生抗体以抗击病毒的过程中给以抗病毒药物，包括利巴韦林和金刚烷胺。6天后，当免疫系统的进展有明显的迹象时，吉西从昏迷中被唤醒。

在住院31天后，吉斯身上所有病毒宣告清除，并解除了隔离。虽然她的大脑是受到了一定程度的损伤，但是疾病以及治疗对她的认知能力并没有造成太大损害。她用了几个星期的时间进行康复治疗，并于2005年1月1日出院。

到2005年初，她已经能自主走路及重返校园，并开始开车了。吉斯后来恢复得很好，还上了大学。

根据记载，后来有几十名狂犬病患者接受密尔沃基疗法，其中成功幸存的有10人。而在密尔沃基疗法之前，还有5个人在患有狂犬病之后活了下来。

这十几个人，就组成狂犬病大难不死的那极少部分，也就是狂犬病病死率99.99%的来源。

然而，为什么说100%也是正确的呢？

因为康复者中很多得的并非典型意义上的狂犬病。

还记得我们最上面讲的，狂犬病病毒的分类吗？忘了的话咱们再复述一遍。

「在病毒学分类上，狂犬病病毒（Rabies virus, RABV）属于弹状病毒科-丽沙病毒属」。

这个丽沙病毒属，名称来自希腊神话中的丽沙女神（Lyssa），这位是主管疯狂、发狂的女神——犹如狂犬病的症状。

古希腊神话中的Zeus, Lyssa, Aktaeon and Artemis（宙斯、丽沙、阿克泰翁和阿耳忒弥斯。猎人阿克泰翁在森林里看见狩猎女神阿耳忒弥斯正在沐浴，被阿耳忒弥斯变成牡鹿，而后丽沙让阿克泰翁的猎犬将其咬死）

配图来源：知乎

丽沙病毒属包括15种病毒，这些病毒拥有相似的抗原。分子生物学的研究结果表明，这些病毒的共同祖先可能起源于4000年前至16万年前。

根据进化距离的远近，这15种病毒可以分为三个谱系。第一谱系有9种病毒，对人类来说最重要的就是狂犬病病毒了，所以丽沙病毒属也有直接叫做狂犬病毒属。狂犬病病毒的储存宿主只分布在哺乳纲的食肉目和翼手目，食肉目包括狗（最主要）、猫和浣熊等，而翼手目就是蝙蝠了。狂犬病病毒造成了绝大多数的人和其它哺乳动物的病例，它在蝙蝠中只在美洲的蝙蝠中有发现，其他各洲的蝙蝠中有其它14种病毒，但不被狂犬病病毒感染。

对于这14种病毒来说，蝙蝠是它们唯一的储存宿主，像澳洲蝙蝠狂犬病毒、欧洲蝙蝠病毒1型与2型等，它们的毒力均不如狂犬病病毒。

根据后来的分析，那些没有接种疫苗但是幸免于狂犬病的患者，他们都是被蝙蝠咬伤所致，所患的「狂犬病」并非由狂犬病病毒（RABV）引起的典型狂犬病。